Il Dottor Gru progetta di rubare la luna, che fin dall'infanzia è stata al centro dei suoi desideri. Frustrato da sempre dall'atteggiamento indifferente della madre, cerca in questa avventura un'occasione di riscatto, che lo trasformi nel più famoso villano di sempre. Coadiuvato da un esercito di buffi esseri gialli, i minions, e da un anziano inventore, Gru dovrà fare i conti con il rivale Vector. Entrano a far parte del suo piano tre orfane che adotta per poterle sfruttare. Le tre ragazzine tuttavia risveglieranno i suoi sentimenti più puri.